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談HER2陽性乳癌治療的進展(下) |
目前乳癌標靶治療常用藥物 文/張源清 馬偕紀念醫院一般外科專任主治醫生 Trastuzumab（Herceptin，賀癌平）屬單株抗體 研究發現乳癌細胞中的第二型上皮生長因子接受器（HER2）導致乳癌復發率高、預後較差，而賀癌平可與HER2結合，進一步阻止腫瘤細胞的生長與分化。賀癌平是單株抗體，第一次施打有時會有類似卡介苗的反應，包括發燒、寒顫、腹瀉等，通常並不嚴重。不會有化療藥物特別的噁心、嘔吐反應。單株抗體具有特異性高且毒性低的特性，除了可以直接毒殺癌細胞外，尚具有免疫活化的作用。對於HER-2陽性的病人，賀癌平的使用要得到最好的治療效果，原則上還是應優先考慮與化療藥物併用(同時施打)。特別是合併紫杉醇類的化療藥物在HER-2陽性的乳癌病人的治療反應率極好；一些其他的研究也指出賀癌平合併其他化療藥劑也有不錯的效果。由於心臟中，也有HER-2受體，因此，賀癌平會影響心臟功能，心臟搏出率要超過50％的病友才能使用，目前不建議與小紅莓類的化療藥劑同時使用，此外，在治療前與治療期間3～6個月，醫師會評估患者的心臟功能。但是賀癌平用於接續小紅莓類的化療藥劑術後輔助性治療，能提供很好的療效，在術後的輔助性治療也已經是HER-2陽性的乳癌病人的治療準則。並且於放射線治療期間同時使用賀癌平也相當安全。只是，賀癌平的缺點是分子量太大，無法有效滲透入血腦障蔽，因此可能對腦轉移的治療效果有限。 臨床上對於乳癌術後的輔助性治療，應該使用多久尚無絕對定論。目前證據支持每週注射一次，或每三週給藥一次持續治療一年。健保局於民國九十九年一月開始，放寬標靶藥物賀癌平給付對象，第二、三期乳癌患者，經手術、化療後，HER2基因過度表現，併發腋下淋巴結轉移等狀況，可以獲得健保給付一年的賀癌平用藥。但是，對於那些腋下淋巴結沒有轉移而且腫瘤大於一公分(甚至有學者主張0.5公分)的早期乳癌患者，比起HER-2陰性的乳癌病人，依然存有更多的復發風險卻得不到紫杉醇及標靶藥物賀癌平的健保給付。自費紫杉醇外，還要自費賀癌平一年的治療，花費對一般家庭實在是沈重的負擔。好消息是根據芬蘭的臨床研究，九星期的每週注射一次賀癌平和紫杉醇共用，再接續小紅莓類的化療藥劑組合，自費負擔減少，療效也還不錯。 (附註:於111年11月01日起，健保可給付Her-2陽性早期乳癌(腫瘤大於2公分，淋巴結無轉移)，術後0.5年Her-2標靶生物相似藥使用)
在轉移性乳癌病患身上，賀癌平目前的治療準則是搭配化學治療、荷爾蒙治療，使用到疾病惡化為止，在賀癌平治療而轉移病灶繼續進展之後，目前的臨床證據顯示，使用新的口服標靶治療藥物能提供轉移性乳癌病患，在賀癌平失效後仍有相當不錯的療效，能增加緩解率和延長疾病惡化的時間。也有部分的證據顯示，持續使用賀癌平，但是更換合併使用的化學治療，比停用賀癌平能提供較好的療效，多次更換化療但持續使用賀癌平的病患比只接受一種賀癌平及化療組合的病患，有更長的整體存活利益。口服化療(如截瘤達Xeloda)加上持續使用賀癌平，或合併口服標靶治療(如Tykerb，泰嘉錠)使用，在這個階段提供一定的療效，是一個可兼顧生活品質和療效的不錯選擇。至於合併其他及荷爾蒙、化療、單株抗體製劑，以及合併其他標靶治療製劑，也正被積極地研究中。然而，在術後已經使用過賀癌平的輔助治療後還復發的治療，則仍需要其他的臨床試驗來證實。 HER2基因過度表現屬於較具侵犯性的乳癌，先期(手術前)藥物治療漸漸成為趨勢。先期(手術前)藥物治療的進步，特別是標靶治療的介入，可以讓腫瘤縮得更小，約25%~50%的乳癌甚至完全消失於無形，局部切除的範圍也得以縮小，對術後乳房外觀的維護有很大的幫助。即使局部晚期的乳癌病人若對先期藥物治療反應良好，亦可享有局部(部分)乳房切除的好處。同樣的，不只可先讓乳房腫瘤縮小，也能把百分之三十至四十的腋下淋巴腺轉移由陽性轉為陰性。進一步推廣，若對先期藥物治療反應良好的局部晚期的乳癌病人，亦可享有哨兵淋巴結之手術的好處。更重要的是，病人的生命威脅常來自遠端轉移，這類擁有HER2基因能力的乳癌，腫瘤生長速度快、轉移能力強。先期藥物加上標靶治療的介入，理論上可以早期消滅散布出去的癌細胞種子，而且可以觀察原發腫瘤對先期治療的反應，以作為進一步治療的參考。
Lapatinib（Tykerb，泰嘉錠）屬酪胺酸激酶抑制劑tyrosine kinase inhibitors 泰嘉錠屬小分子量物質，作用機轉主要是利用與接受器上的“ATP－結合部位”結合，導致與細胞生長有關的訊息傳導無法被活化，具有阻斷細胞內酪胺酸激酶活化的效果，對EGFR(第一型人類上皮細胞生長因子接受器)及HER2接受器的雙重抑制作用。常見副作用為輕微噁心、嘔吐、厭食、腹瀉、疲倦、手腳出現刺痛感及斑點狀皮膚疹。大多屬於較輕微的腹瀉及皮膚過敏的症狀，而較嚴重的三、四級副作用不多。泰嘉錠可能也會造成心臟方面的影響，所以開始治療前，應該先測量評估病患的心臟功能。目前，對於轉移性乳癌病人的治療使用報告，已被證實具有療效。研究也發現，本藥即使於一些已對賀癌平產生抗藥性的病人，也可以與化療藥物或再與賀癌平合併使用，依然具有相當效果，對於轉移及晚期的頑固性乳癌上，多了一項利器。 泰嘉錠為口服劑型，讓病患用藥上較方便且免受靜脈注射之苦。另外與賀癌平不同，泰嘉錠是一種極微小的分子因此可能較容易穿透血腦障蔽，對困難的腦部轉移可能也有療效。 一般而言，選擇乳癌病患的治療方式，以乳癌的腫瘤大小(T)、是否有侵犯到淋巴結(N)、是否有轉移(M)、加上細胞分化、分裂程度等的腫瘤解剖分期及細胞內荷爾蒙的接受器(ER/PR)的有無等因素來決定，因此病人治療方式無大差異，傳統抗癌毒殺藥物的乳癌治療所使用的化學治療藥物如小紅莓、紫衫醇等，雖然在治療乳癌的療效不錯，但因藥物相關副作用，常成為此種治療方式的瓶頸。 自從1987 年UCLA的Dr. Slamon他在知名的科學雜誌 (Science) 中發現HER2過度表現以及對乳癌預後和治療的影響之後，開啟了乳癌標靶治療的時代，癌症的研究與治療進入另一個紀元。近年來對於乳癌細胞的分子生物學已經有了更多的發現，細胞的基因、生理、生化衍生的腫瘤分析更完備，而這些發現也直接影響乳癌病患的治療方式與用藥策略。從這些所謂分子階層的發現衍生乳癌的診斷與治療新的觀念。 在未來(也許還有好幾年)的乳癌病患，甚至大部分癌症，將有機會根據每一位病患不同的腫瘤分析圖譜，量身訂做來設計該類病患的治療方式。目前有多種標靶治療藥物正在研發與臨床實驗中，盼望未來造福更多病友。
編按：最新更新時間 2022.12.05 |