癌症免疫療法早在100多年前就已經開始，當 時發現某一類細菌的細胞壁可以激發人體的 免疫系統，進而清除癌細胞，達到治療的效果， 但僅限於某些癌症及特殊細菌，也曾因而衍生疫 苗來治療癌症，但因效果無法預期，之後就一直 停滯不前。在1970年代也發現一些細胞激素，包 括白介素II及干擾素等，可以用來治療黑色素瘤及 腎細胞癌，但只有一定比例（小於20％）可以達 到客觀的療效，且副作用太大，無法持續發展。 隨後陸陸續續有科學家使用滅活的癌細胞或截取 腫瘤組織當作疫苗，來激活病人的T細胞，但效果 有限，即使配合使用樹突細胞（DC細胞）來強化T細胞的活性，仍停留在發展階段，並未廣泛的應 用。

免疫療法之免疫檢查點抑制劑與CAR-T

近年來，癌症免疫療法有了很重大的突破，主 要是發現腫瘤細胞會煞住人體的免疫T細胞，如果 能發展特殊抗體來解除被煞住的T細胞，並重新活 化它，如目前最熱門的對抗T細胞上的PD-1或癌 細胞上的PD-L1受體的抗體，又稱免疫檢查點抑 制劑，分別以這些抗體去結合這些受體，則被煞 住而失能的T細胞會因而再度活化，就像解除煞車一樣，這就是目前免疫抗體之所以成功的最大關 鍵，嶄新的免疫療法因而應運而生，在臨床上取 得重大的突破，2013年科學期刊將這項成就稱為 癌症免疫療法的新里程碑。另一項重大的突破是 創造了修飾T細胞受體的基因，使T細胞產生特殊 的蛋白受體，能認知癌細胞上表達的抗原，因此 產生專一的殺傷力，這就是CAR-T。目前已經成 功應用在B細胞淋巴瘤及急性淋巴球白血病，上述 二項突破已在前二期本會的會訊介紹過。

免疫細胞療法的運用

本期主要介紹癌症免疫細胞療法，包括自 然殺手細胞（NK cell）、細胞激素誘導殺手 細胞（CIK）、樹突細胞（DC）活化的T細胞 （DC+AT）。目前從周邊血液鑑定、分離並擴增 自然殺手細胞已不再困難，這是多年來技術累積 的推陳出新；一般經過固定程序的培養，添加各 種不同的細胞激素，加以培養擴增，約14~17天都 可以達到20、30億甚至到100億的細胞，再加以 回輸，有些再配合化學治療、放射治療或全身熱 療，都可以達到一定療效的改善，目前就現階段 的技術而言是可行且安全的，目前最關鍵的技術 是要能培養出最多、最純的NK細胞及NK T細胞。 此外，T細胞可以被細胞激素所擴增，再配合腫 瘤抗原或人工胜肽的刺激及調教，可以變成殺傷 力很強的CIK或AT細胞，來提高最大的療效。另 外，我們也可以找出腫瘤微環境浸潤的T淋巴球 （TIL），這些淋巴球等於是前線作戰的殺手，若 加以分離及擴增，再回輸進入血液循環，在臨床 上已證實有效。

免疫療法合併治療提升治癒機會

免疫細胞療法所提供的NK細胞、CIK細胞、 DC+AT細胞及TIL細胞，就像調教的各種武裝部 隊，形成人海戰術去攻擊癌細胞，如果結合免疫檢查點抑制劑（anti-PD1, anti-PDL1），等於被 煞住又解放的T細胞，又獲得大量T細胞的奧援， 大大強化了免疫治療效果。由於免疫檢查點抑制 劑的療效，雖然已被印證在黑色素瘤、非小細胞 肺癌、膀胱癌、口腔癌、腎細胞癌、胃癌及肝癌 是有一定的療效，但其有效性平均在15~20%之 間，如果選擇PD-L1高表達或突變量大（mutation load）的癌細胞，或合併化療、放療，以增加新 抗原（neo-antigen）的產生，或合併大量免疫細 胞輸注，或合併使用去甲基化藥物使衰竭的T細胞 回春，來強化整體的作戰力，可以說合併療法是 癌症免疫療法的明日之星，可以期待未來癌症免 疫治療將更多采多姿。

相較於免疫檢查點抑制劑（如anti-PD1, antiPDL1抗體），免疫細胞療法的副作用相較輕微， 只是引起輕度發燒或類似小感冒的肌肉酸痛及疲 累，大部分的病人都可以承受。至於免疫檢查 點抑制劑的使用，會造成較大的副作用，主要 是由於活化免疫系統的T細胞，會因而攻擊正常 的自我組織，造成自體免疫疾病 （autoimmune disease），特別是腦下垂體、甲狀腺、腎上腺等 組織的破壞造成內分泌失調，有少數造成器官及 組織發炎，包括：皮膚炎或白斑症、肝發炎、肺 發炎，有時嚴重也會造成器官衰竭。這些副作用特別是不同的免疫檢查點抑制劑的合併使用，會 強化了自我組織的破壞。

值得一提的是人體的免疫能力，事實上深受人 體腸道菌叢（microbiota）的調控。一個成人的細 胞總數約12兆，而腸道菌叢的細菌總數是13兆， 這些和人體終年共生的好夥伴，對人體的健康深 深影響，很多慢性病或慢性過敏事實上都是腸道 菌叢的不平衡所致，而最近陸續發表的文獻，指 出免疫治療的成功與否和腸道某些細菌息息相 關，目前它在免疫能力的調控已是免疫療法的新 顯學，也是提高免疫療效的熱門研究方向，在不 久的將來，透過大數據的比對，個體化的益生菌 圖譜將應運而生。

免疫細胞療法著重品質控管與安全

免疫細胞療法在近十多年來已陸陸續續在癌症 病人使用，特別是在日本及中國大陸。中國大陸 雖然起步較晚卻發展最快，但在品質管控方面卻 不像日本中規中矩，以致去年發生魏則西事件， 該事件指出細胞免疫療法的過度濫用及不實宣 傳，及對品管的忽視造成死亡事件，迫使大陸政 府一時間封殺所有的細胞療法（包括：幹細胞及免疫細胞）。半年後在制定完整的法規要求後， 先開放幹細胞療法，但必須在臨床試驗的名目 下，並由有規模的醫學中心來執行，至於癌症免 疫細胞療法至今仍未開放。

台灣免疫細胞療法將有條件放寬

台灣政府參考日本厚生省的做法，明定細胞療 法為一個發展中的醫療技術而非藥品，因此只要 透過正統的醫療機構及專責的腫瘤醫師，擬定治 療計畫，提出臨床應用的申請，並出具有合格培 養及擴增設備的GTP （符合人體細胞組織優良操 作規範）實驗室來製造，即可有條件核准該治療 方式，合法使用並可以收費，但每年要提報其有 效性及安全性，這有條件通過的核准文件需在三 年內加以重新評估，最後予以核准、上市（這就 是所謂的特別管理辦法），不啻為免疫細胞療法 打了一針強心劑，在可見的未來，免疫細胞療法 將更蓬勃發展。