文／劉俊人（臺大醫院肝炎研究中心主任、臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院內科暨臨床醫學研究所教授）

 

｜肝細胞癌在台灣的嚴重性，以及慢性B型肝炎與肝細胞癌的關聯性 

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全世界最常見的惡性腫瘤之一，特別是在亞洲和非洲。據估計2012年全世界每年有七十八萬個新病例發生，排名佔所有癌症的第六位，每年有七十五萬個死亡病例，排名佔所有癌症的第三位，影響全體人類健康甚鉅。

台灣屬於肝細胞癌好發的區域，過去20年間，惡性腫瘤一直佔台灣人民十大死因中的首位，其中肝細胞癌常排名惡性腫瘤中的首位或次位，年發生率每十萬人口有高達10到30個病例；尤有甚者，得此癌症者有相當多數屬於中壯年人，常是社會生產力旺盛的精英階層，影響國家及家庭的層面相當廣泛。

在台灣，70到80%的慢性肝病和肝細胞癌都是由B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)所引起。C型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)則是第二個重要的致病原因。

HBV和肝細胞癌發生的相關性到底有多強呢？數個世代(cohort)研究顯示慢性B型患者得到肝細胞癌的機會顯著增高。陳建仁副總統領軍在台灣進行前瞻性大型追蹤研究，結果闡明肝炎病毒和肝細胞癌發生的相關性。

當病患身上的B型肝炎病毒量超過2000 IU/mL時，未來罹患肝硬化、肝癌的機會就明顯變高。舉例來說，一位30歲的男性患者，當每毫升血液中的B型肝炎病毒量超過2000 IL時，未來罹患肝癌的風險就倍增，當病毒量超過50000 IU時，未來罹患肝癌的風險增為8倍，病毒量越高風險就越高。

 

｜B肝疫苗施打有效降低HBV感染

預防HBV相關肝細胞癌最實用且最符合經濟效益的方法就是接種B型肝炎疫苗。台灣研究已經證實全國性B型肝炎疫苗注射是可行的，並且可以有效地減少病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)帶原。

過去國內B型肝炎帶原者約300萬人，最主要傳染途徑為母嬰傳染，B型肝炎病毒於新生兒的感染，有90%機會造成慢性B型肝炎，自從政府於民國75年7月起全面實施嬰幼兒B型肝炎預防接種計畫，感染人數已大幅降低，6歲以下兒童帶原率由政策實施前之10.5%降至0.8%以下。更重要地，兒童肝細胞癌隨著帶原率的降低已有大幅下降的傾向。

以年齡6至9歲的兒童肝癌年發生率為例，在西元1974年至1984年出生的小孩年發生率為十萬分之0.52，而在西元1984年至1986年出生的小孩此發生率已降至0.13。這些結果充分說明了B型肝炎全面接種對控制HBV相關肝細胞癌的成效已經在台灣兒童出現，而這樣地成效也將很快在年輕成人出現。

 

 ｜抑制病毒複製為B肝治療主流

從B型肝炎病毒相關的肝細胞癌發生機轉來看，肝細胞的不斷發炎壞死與再生扮演重要角色，因此透過藥物治療控制病毒複製、進而減緩肝細胞發炎壞死、將能有效降低肝細胞癌發生的風險。這樣的理念已被證實並已經成為目前治療慢性B型肝炎，減少相關肝細胞癌發生風險的主流策略。

目前，在台灣已正式上市用來治療B型肝炎的藥物包括長效型干擾素(interferon)以及各種口服抗病毒藥物，雖無法完全根除病毒，但對大多數患者而言，確實可以有效抑制病毒複製，並使肝臟發炎狀態改善，並且因此減少或延緩肝硬化及肝細胞癌的發生。

 

｜如何了解自己是否為慢性B型肝炎患者

慢性B型肝炎感染患者，初期並沒有特別症狀，但是病毒如同「隱形殺手」，對於肝臟細胞的破壞無聲無息地進行，一步步走向肝炎、肝硬化到肝癌的「肝病三部曲」，當出現食慾不振、腹脹、噁心嘔吐、腹水、黃疸、發燒時，多已是肝病晚期。因此慢性B型肝炎帶原者務必要接受定期追蹤並適時接受抗病毒藥物治療，以免進一步惡化為肝硬化及肝細胞癌。萬一不幸發生肝細胞癌，定期篩檢追蹤也有助於早期診斷肝癌，增加根治的機會。

 

B型肝炎完整檢查的項目除了要測GOT（又稱AST）、GPT（又稱ALT）、胎兒蛋白指數、定期做腹部超音波以外，還要評估肝纖維化嚴重程度，以及檢測B型肝炎病毒量(HBV DNA)。

最常見的肝功能指標GOT、GPT，較貼切的說法應該是「肝發炎指標」，若超出正常值，代表肝臟正在發炎。不過，肝發炎卻不見得與體內病毒量多寡呈現正相關，以B型肝炎病毒來說， B肝病毒不會直接對肝臟造成傷害，肝臟發炎是人體的免疫系統被刺激，與B型肝炎病毒互相攻擊所致，因此，如果人體免疫系統沒有攻擊B型肝炎病毒，那麼即使體內病毒量很高，肝功能也會呈現正常。

病毒量高不代表肝臟一定在發炎，也不一定要治療，但病毒量可了解肝臟內病毒活動的狀況，病毒量越高，代表病毒在體內複製、活躍程度越強，通常病毒濃度越高，患者罹患肝癌的機率越高。目前肝炎病毒檢測方法已相當成熟、精準，每毫升超過10隻病毒就可以測得出來，可提供醫師更詳細的判斷依據。

｜哪些B型肝炎患者需要接受治療：台灣的治療健保給付條件

目前對於一般慢性B型肝炎患者，醫界的建議及健保的給付條件裡，需要治療的前提是肝功能異常者，並根據病毒量高低、肝臟發炎肝纖維化情形等，篩選決定需要治療的病人。而針對特殊高風險族群則只要血清病毒偵測得到就可以接受治療。

 

至於哪一些患者需要建議治療？目前台灣醫界參考亞太地區對B型肝炎的治療共識建議，病毒濃度作為決定治療的標準如下：

以e抗原陽性患者、病毒量20000 IU/mL；e抗原陰性患者、病毒量2000 IU/mL；肝硬化患者、病毒可以偵測得到，這是結合流行病學、臨床試驗結果以及專家群的討論後得到的建議。

B型肝炎的治療時機簡列如下，當出現以下情形，就要開始接受藥物治療，這也是健保給付的標準。

① 表面抗原陽性超過6個月、e抗原陽性超過3個月、肝功能指數追蹤3至6個月超過正常值2倍，且病毒量＞20,000 IU/mL。

② 表面抗原陽性超過6個月、e抗原陰性超過3個月，在每3個月的定期追蹤抽血中，發現肝功能指數有2次以上超過正常值2倍，且病毒量＞2,000 IU/mL。

③ 表面抗原陽性，但膽紅素＞2mg/dL、凝血功能＞3秒，醫師評估有肝衰竭風險者，可立即用藥。

④ B型肝炎帶原者，經檢查確認肝硬化（如肝穿刺病理檢查、FIB-4分數 >6.5、超音波中發現脾臟腫大、或在胃鏡檢查中發現食道靜脈曲張者），只要B肝病毒濃度偵測得到，就要立即用藥，並且長期使用。

⑤ 如果已有肝癌情形並且已經根治，同樣只要B肝病毒濃度偵測得到，就建議長期接受抗病毒藥物治療。

 

｜慢性B型肝炎的治療方式以及治療目標

慢性B型肝炎目前尚無法百分之百根治，但可透過治療達到肝功能正常、血清病毒偵測不到、e抗原血清轉換、肝臟內發炎改善等短期目標，中期目標是表面抗原濃度下降以及改善肝纖維化，長期目標則是因此減少肝硬化、肝癌風險。 

目前國內健保給付慢性B型肝炎的藥物治療分為兩大類：注射型干擾素（Interferon）和口服核（苷）酸類抗病毒藥物（nucleoside or nucleotide analogs）。

注射型干擾素1歲以上即可使用，干擾素治療兼具抗病毒和免疫調節功效，但不適用於晚期肝硬化及肝代償不全的病人，使用初期易發生類似感冒症狀，長期使用可能有骨髓抑制的副作用。

 

口服抗病毒藥物目前有6種：分別為干安能（Lamivudine）、干適能（Adefovir）、貝樂克（Entecavir）、喜必福（Telbivudine）、惠立妥（Tenofovir  disoproxil fumarate，簡稱TDF）、韋立得（tenofovir alafenamide，簡稱TAF）等。口服抗病毒藥物具有抑制病毒複製的作用，通常需要治療1年以上，使用方便且副作用較少。

以治療效果來說，干擾素和口服藥作用機轉並不同，口服藥能夠有效抑制病毒，病毒濃度可降得很低；干擾素抑制病毒的複製能力則沒那麼好，要達到完全測不到病毒的機率低，但可以調節宿主免疫反應，效果較持久，表面抗原消失機會較高，而且不易產生抗藥性。

另外e抗原變化也不同，e抗原陽性患者，經過治療後，希望達到e抗原陰轉效果，代表免疫反應改善，在口服藥1年後，有10-15%達到效果；干擾素較高，可達20-30%。至於B型肝炎表面抗原(HBsAg)消失的治療目標，口服藥物達標的機率很低。

簡而言之，干擾素與各種口服抗病毒藥物的優缺點及副作用各不相同，治療方式也因人而異，當患者到診間時，臨床醫師會與家長溝通說明，選擇最適合的治療方式，期望達到最佳的治療效果。

 

｜定期追蹤，注意停藥後B型肝炎復發

健保給付B肝抗病毒藥物是一大福音，讓慢性B肝患者可以好好控制。但用藥時間仍有一些條件限制，所以每年約有5千到6千名慢性B肝患者面臨需要停藥的問題。其中e抗原陽性、無肝硬化病人，可服藥到e抗原轉陰，再多一年鞏固治療之後停藥；e抗原陰性、無肝硬化者，目前健保提供3年治療，之後就得停藥。

很多患者因此需停藥，除非自費持續使用，而停藥後就有復發的風險。研究發現，停藥後12個月內，復發率最高，少數患者因此發生肝衰竭，所以病人停藥後一年內一定要密集追蹤。

｜結語：遵循醫囑妥善治療才是真正保肝之道

要預防B型肝炎，最重要的是從源頭阻斷母嬰傳染，所有懷孕婦女都應作產前B型肝炎標記篩檢，當孕婦得知自己是B型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性時，必須再了解自己是否為高傳染性的e抗原陽性，並採取相關的預防措施。

疾管署也已修訂公費B型肝炎免疫球蛋白（HBIG）實施對象，針對國內108年7月1日（含）以後出生母親為B肝表面抗原陽性（不論e抗原是陽性或陰性）的新生兒，均需於出生24小時內儘速接種1劑公費HBIG及第1劑B肝疫苗，並於滿12個月大時，接受表面抗原及表面抗體等檢測，以了解其預防接種成效與感染狀況，及早採取後續補接種與追蹤措施。

孕婦懷孕第三個周產期若病毒濃度超過1,000,000 IU/mL，建議應接受抗病毒藥物降低濃度，進一步減少母嬰傳染風險。

針對慢性B肝患者，吃偏方、服用不明藥物，反而造成新的肝臟問題。事實上，規律生活、均衡飲食及運動、定期追蹤、遵循醫囑治療等，才是最重要的保肝之道。

 

全世界希望2030年能達到控制病毒性肝炎的目標，台灣政府與醫學界正努力朝著這個方向邁進，希望所有病友都能配合醫生的建議接受相關的追蹤與治療。此外要維持健康的肝臟，應避免做出對肝臟有傷害的行為如不當用藥、酗酒、或用不潔的器具打針等，同時還要維持正常體態、多運動、少熬夜，才能有效減少嚴重肝炎併發症及肝癌的發生機率。