HNPCC ：一種少見但重要的大腸直腸癌　需要有異於常人的篩檢策略                                                                                                        

文／林口長庚紀合醫院直腸科副教授　唐瑞平

　　  大腸直腸癌是一個重要的大眾健康問題。台灣地區每年有5,252個大腸直腸癌新病例發生，在癌症死因排名僅次於肝、肺，名列第3名（民國85年衛生署統計資料），大腸直腸癌的原因為多樣性，雖然在大部分的病例中，環境佔了很重要的因素，但高達35 ％的病例，顯示遺傳性因子也扮演了重要角色。大部分遺傳性大腸直腸癌的基因缺陷，目前仍然未知，然而其中有一小部份，其遺傳基因缺陷則相當清楚，最普遍的卻較鮮為人知的，就是遺傳性非息肉症大腸直腸癌 (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)。

  　　遺傳性非息肉症大腸直腸癌 (HNPCC) 是一種自體顯性遺傳疾病，罹患此病的人，容易得到大腸直腸癌或其他癌症（子宮內膜、小腸、生殖泌尿道、膽道、胰臟、卵巢及腦部腫瘤）。目前已經知道四種以上的基因與此遺傳性疾病息息相關。這些基因主要的功能在於修補DNA 複製時發生的微細配對錯誤，故又稱配對錯誤修補基因（Mismatch repair genes , MMR ）。其中hMSH2 或 hMLHI 的缺陷約佔HNPCC 的70-90%，hPMS1 或hPMS2 的缺陷約佔HNPCC 的10-20%。最近有人提出HNPCC 亦可能有其他MMR 基因缺陷，但這些其他MMR 基因缺陷所佔比例應小於5 ％。帶有此異常基因的家屬，將來得到大腸直腸癌的機率高達80%。當DNA 複製時發生的微細配對錯誤，而細胞又無法有效率的修補這些DNA ，細胞內會堆積一些長短不一的DNA 序列，造成所謂的高度微衛星不穩定性（microsatellite instability , MSI-H ）的現象。

 　　 腸直腸癌的發生是一多步驟的過程，其中牽涉到一連串的基因突變。 我們已經知道，對於HNPCC 的個人及其家屬而言，一般的癌症篩檢和偵測的標準及建議，並不適當，他們需要更積極的去參加大腸直腸癌和其他癌症的篩檢，以期避免或減少癌症造成的併發症及死亡，為了達到這個目的，正確的HNPCC 的診斷是不可或缺的。問題是，HNPCC 的診斷不似大腸息肉症（Familial adenomatous popyposis, FAP），依照臨床特徵即可診斷，HNPCC 雖然會有腺瘤性息肉，但為數不多，所以在診斷上往往必須仰賴正確及詳細的家族史分析。

 HNPCC的診斷：

 　　以前大家沿用民國八十二年「國際HNPCC 合作組織」于阿姆斯特丹所定的條件（又稱阿姆斯特丹條件，Amsterdam criteria I, AC I）。條件內容如下：甲）至少三個親屬是大腸直癌，其中一個是另外二個的第一等親；乙）至少連續兩代；丙）至少一位大腸直腸癌親屬年齡小於50 歲。將近50%~70%符合這個條件的個案有MSH2 或MLH1 突變，然而ACI 條件太過嚴苛，假如只用這個條件來診斷，有部分的HNPCC 會被遺漏掉，因此，最近比較不嚴格的條件及準則已被提出，包括阿姆斯特丹條件 II (AC II) 及Bethesda 準則。AC II 將AC I 的條件甲內容的「大腸直腸癌」修改成「HNPCC 一相關的癌，包括大腸直腸癌，子宮內膜癌，尿路癌及小腸癌」。其他二個條件與ACI 完全相同。總之在這些條件的中心要素，其實就是典型的HNPCC的基因及生物特性：年輕（小於50 歲）發作的HNPCC 相關癌症，及家族性遺傳。診斷主要關鍵是在臨床上確認個案處於罹患HNPCC 的高危險群，並且確定這些個案獲得適當的癌症監控，HNPCC 的分子檢測可改善癌症篩檢的效能，對於已證實HNPCC 家族中，確定沒有攜帶突變基因的個案，可避免煩人的癌症篩檢（在臨床上，對於沒有偵測到突變基因的家族成員，醫生的建議應是採用一般的癌症篩檢即可）。

 HNPCC的發生率：

 　　HNPCC 的發生率從1 ％到13 % ， 因地區、人種而有不同。最近一篇研究報告指出，在美國（猶他州和加州），估計約0 . 86 ％一1 . 6 ％大腸癌有MSH2 或MLH1 基因突變，該數據與其他在西歐國家的研究結果非常相似。雖然芬蘭的報告發現約2 . 7 ％的大腸直腸癌患者有MSH2 或MLH1 突變，然而其中有三分之二的突變是屬於所謂的拓荒者突變（Founder mutation ) ，假如把這些特定的突變排除之後，MSH2 或MLH1 基因突變頻率就下降到l ％。 據此推斷，在歐美地區MSH2 或MLH1 的突變頻率，較符合真實的數據應是1 一2 ％。 台灣地區的真正發生率仍不清楚，長庚紀念醫院大腸直腸外科，從民國八十四年開始，對每位大腸直腸癌病人之家族史及癌症史都作完整詳細的記錄分析，6 年來共計收集4 , 500 例原發性大腸直腸癌，其中符合HNPCC 阿姆斯特丹條件（AC I ）的有49 個家族( 1 . 1 % ) ，其發生率與歐美國家似乎不謀而合。

 HNPCC的檢測：

 　　目前有二種策略，有些歐美學者建議，針對所有小於50 歲之大腸直腸癌患者，做微衛星不定性（MSI ）的測試，個案若有高不穩定性（MSI -H ）腫瘤，便繼續做MSH2 及MLH1 基因測試，然而有些專家認為這種MSI 檢驗為基礎的策略其效果有限，因為只有10~15 ％的大腸直腸癌有高度微衛星不穩定性，並且在這些當中只有10 % 是真正的HNPCC〕。另一種策略是，只針對符合AC I 或ACH II 的家族作基因檢測，此方法須仰賴完整的族譜分析，以減少大規模篩檢的成本浪費，這種以族譜分析做基礎的基因測試會遺漏掉部分的HNPCC 個案。到底會遺漏多少?有位專家 (Wijnen et al.) 對這方面做了研究，發現只有8 ％大腸直腸癌病人（這些病人族譜都有多位罹患癌症的親屬，但並不符合阿姆斯特丹條件所訂的標準）有MSH2 或MLH1 的突變，可見阿姆斯特丹條件對診斷HNPCC 仍有實務上的價值。這兩種HNPCC 的檢測方式，其優劣應是見仁見智，但兩者均可使臨床醫師的洞察力更敏銳，也使我們更能讓所有的個案及其家屬接受適當的諮詢及追蹤。