卵巢癌的發生率快速上升
卵巢癌是女性最可怕的惡性腫瘤之一，在全球的發生率位居第七位，每年約19萬名新個案；在台灣，卵巢癌的發生率節節上升，十五年內增加了二倍以上，每年有1300名新個案。卵巢癌的五年死亡率高達60％，位居台灣女性癌症死亡率的第五位，為婦科癌症的頭號殺手，每年有548人（全球有11萬4千人）死於此病。近十年（2006～2016）台灣各重大癌症的死亡率多有改善或持平，唯獨卵巢癌的死亡率增加了29％，為增幅最大的癌症（圖一）；2016年起超越了子宮頸癌，名列男女十大癌症死因之一。
▲ 圖一、台灣的卵巢癌發生率快速竄升，為死亡率上升最快的癌症。
卵巢癌為隱形的殺手
卵巢癌死亡率高的主要原因有二，其一是不易發現，其二是主生成原因不明。身體不同器官生成惡性腫瘤時多少會生出警訊，如乳房、口腔、皮膚等身體外部器官的癌症可以直接看到、摸到；大腸、下生殖道、下泌尿道的癌症會產生如排便習慣改變（大腸癌）、陰道出血（子宮頸、子宮內膜癌）、血尿（膀胱癌）等症狀；身體內部的胃癌、胰臟癌會產生局部疼痛不適；有些癌症如肺癌、肝癌，雖然早期症狀不明顯，尚可以由抽煙、慢性肝炎等生活疾病史提高警覺。唯獨卵巢癌的發生無聲無息，為身體最難早期發現的癌症之一。
卵巢是如杏仁大小的器官，孤懸於下腹腔/骨盆腔深處（圖二），周圍沒有相連的組織，形成的腫瘤可以無限制地在腹腔內生長、蔓延；卵巢本身也沒有感覺神經分布，不產生示警的症狀。往往在長到十幾二十公分時才被注意到，或因腫瘤破裂、扭轉產生腹痛才被發現。卵巢癌難以早期發現的困境即使在先進的醫學影像學、癌症標記的運用下依然束手無策。英國一項以陰道超音波搭配CA125腫瘤標記的大規模篩檢臨床試驗以失敗告終；一年一度的篩檢無法篩出早期癌症；往往前一年檢查還正常，隔年檢查時已生出第三期癌症！這種極不尋常的發生模式，中間的問題出在哪裡？
▲ 圖二、卵巢孤懸於腹腔深處，腫瘤無聲無息地生長、蔓延。
卵巢癌隱形的真相：卵巢癌不是從卵巢長出來的！
經過許多年的研究醫界終於找出了答案：原來先前的篩檢完全找錯了方向。長久以來人們以為卵巢癌的源頭理所當然在卵巢，直到近年才發現絕大部分的“卵巢癌”其實都是外來的！其中2/3來自輸卵管，其餘1/3來自子宮及消化系統。卵巢癌是在這些源頭先發展出不同程度的癌化現象，而後在不同的階段移入卵巢；在移入卵巢以前病灶既微小又低調，難以偵測。其中來自輸卵管，佔2/3的「高級別漿液性癌」，在輸卵管內悄悄癌化數十年，直到完全癌化後才從輸卵管轉移至卵巢，也一舉轉移至整個腹腔形成晚期癌症，是典型的隱形的殺手。其餘佔1/3的內膜樣癌、各式低分化腺癌則在癌化的早期便移入卵巢，並從良性腫瘤、邊緣惡性發展到惡性腫瘤，較容易運用篩檢手段早期診斷。
卵巢癌的第一元兇：排卵
找到了源頭後，下一個疑問自然是：輸卵管源頭是如何癌化？答案可以從流行病學研究中得到端倪：舉凡能夠減少排卵次數、讓卵巢休息者，例如懷孕、哺乳及服用口服避孕藥，皆可大大地降低卵巢癌的風險。2013年Havrilesky等（PMID：23743450）從6476篇相關科學文獻中篩出避孕藥使用與後續卵巢癌發生之研究論文共55篇，做嚴謹的綜合分析得到以下結論：（1）一生中任何時間曾經使用過避孕藥者，得卵巢癌的風險較未曾使用者低27％（風險值：0.73，95%信賴區間0.66-0.81）（2）使用的時間越久保護效果越強：使用超過十年者發生率可減少50％。另一篇針對夏威夷婦女的經典個案─對照研究（PMID：
18223481）則看到更顯著的效果：避孕藥使用不到一年即可降低55％的卵巢癌風險，且每多使用一年可再多降低5個百分點，最多可降低75％；而且停藥後保護效果仍可維持30年以上！在懷孕預防卵巢癌方面，一項瑞典近三千人為期5 0年的追蹤研究顯示，懷孕預防卵巢癌的效果既深且遠，每多生一胎卵巢癌風險減少1 9％（PMI D：7967985）。另一項針對義大利、英國、希臘三組研究的綜合分析顯示生過四胎以上的婦女相較於未生產者，得卵巢癌的風險低40％（風險值：0.6，95%信賴區間0.4-0.8）。種種的研究均顯示卵巢癌發生的風險與女性一生中排卵的次數有密切的關係：排卵次數越多，卵巢癌的風險越高；懷孕、哺乳與服用口服避孕藥皆能有效地暫停排卵，讓卵巢休息。如此看來，台灣卵巢癌發生率與死亡率節節上升與現代婦女不生不育是息息相關的。
卵巢癌發生率快速上升的原因─生育率降低造成排卵過勞與行經過勞
自古以來女子長成後不得不婚，不得不育，終其生育年齡都在生養中度過；造物者設計的月經/排卵週期大部分的時間處於休息狀態。自從二十世紀中葉起，保險套、避孕藥、子宮內避孕器等的發明讓人類首度解脫了自然繁衍的枷鎖，獲得了生育自主。現代女性更在學業、事業、家業的衝突下選擇了不婚不育、少生與晚生。若按原始的自然生育模式，每生養一胎可讓排卵行經休息18個月（懷孕10個月，哺乳8個月），女人的一生只有大約15次排卵週期，相較下完全不生者有400次週期，足足增加了27倍。再加上現代女性初經提早停經延晚，又增加了約1/4的排卵/月經時期。所以，現代女性不生不育的結果是400次與15次排卵與月經週期之差，稱之為「排卵過勞」與「行經過勞」。此一違反自然的過勞現象是造成女性癌症（卵巢癌、乳癌、子宮內膜癌）及女性文明疾病（子宮內膜異位症、不孕症、月經疾病）飆升的主要原因。
排卵釋放的致癌物質：最先受害的是輸卵管
「排卵過勞」為何會造成卵巢癌風險增加？和卵巢癌的源頭輸卵管有何關係？這是花蓮慈濟醫院婦女癌症防治中心長期研究的目標。一系列的研究發現：卵巢中孕育卵子的濾泡中含有豐富的IGF2（Insulin-like growth factor 2）生長因子，以及氧化反應物質（ROS）。濾泡中的IGF2具有刺激卵子生長成熟以及修復排卵造成的組織傷害的功能，ROS以及所伴隨的急性發炎反應則為卵子“破繭而
出”所必須。這兩項為了卵子成熟、排卵等生命傳承所必須的分子，卻也是強大的致癌物質，會造成前來接卵的輸卵管的癌化。輸卵管的構造如同從子
宮二側伸出的一雙手，遠端如同手指般的繖部結構會在卵子從濾泡中釋出前貼近濾泡，在排卵的第一時間接住卵子，在此同時也自身暴露在高量的ROS，IGF2等排卵致癌物質中（圖三）。其中ROS會造成基因毒性，導致前來皆卵的輸卵管繖上皮細胞產生DNA斷裂，引起致癌基因的突變；IGF2則能促進已經產生基因突變的癌化幹細胞增生擴張。除了二者以外，排卵濾泡液中還有其他的致癌因子，將此卵泡液注射於P53基因缺失的小鼠中，可直接誘導小鼠腫瘤的形成；在人體輸卵管繖組織與細胞株中也證明排卵產生的濾泡液具有高度的致癌性，為卵巢癌的元兇（PMID： 26363031) 。
卵巢癌的第二元兇：經血倒流
除了過度排卵以外，另一增加卵巢癌風險的流行病學因素是經血倒流。經血倒流可藉由輸卵管結紮手術而阻斷，輸卵管結紮可顯著減少卵巢癌的發生（PMID 26378908) 。排卵產生高量ROS會造成的基因毒性，此一毒性通常會引起細胞的凋亡；此一凋亡機制是身體清除突變細胞、避免ROS遺害的保護機制。然而此一防癌機制卻被倒流的經血打破：經血倒流殘留在腹腔中的血紅蛋白會消耗掉過量的ROS，因而抑制ROS造成的細胞凋亡，讓產生基因突變的癌化細胞繁衍下去，得以形成癌症（PMID：27625309）。因此，經血倒流是排卵致癌的幫凶。
▲ 圖三、排卵與經血倒流影響輸卵管繖，為癌化的元凶與幫凶。
卵巢癌的剋星：黃體素
排卵與經血倒流都是婦女常有的現象，卻只有少數人才會罹患卵巢癌；推測身體必然有防止癌化的機制，流行病學研究再度提供了線索：由於所有的癌症的發生都需要數十年的醞釀，然而流行病學研究卻發現使用口服避孕藥即使不到一年的時間，也可以在短短的數年之內明顯的降低卵巢癌的發生。顯示避孕藥除了有抑制排卵的效能外，很可能有清除早期癌化病灶的功效，最可能的是避孕藥中主成分之一：黃體素。經過一系列的細胞與動物實驗，慈濟團隊證明了，不論是排卵後身體內分泌之黃體素，或是口服避孕藥中的黃體素成分都可以有效清除，因p53基因失能在輸卵管上皮產生的卵巢癌癌前期病變（PMID： 28297660)。（圖四）
卵巢癌的預防之道
這一系列致癌機制的發現直接導向了卵巢癌的預防措施。卵巢癌可藉由減少排卵次數（防止卵巢過勞）、行經次數及經血量（減少行經過勞）而得以預防；亦可以使用黃體素清除癌前期病變作次級預防。懷孕、哺乳便是最天然的讓排卵暫停、卵巢休息的方法。懷孕期血中黃體素濃度為生理濃度的數十倍，更是上天賜予最佳的除癌方法。此外，針對卵巢癌的起源的輸卵管，可以在完成生育後遇有結紮或婦科手術時予以趁勢切除，杜絕後換。目前各先進國家已經普遍採用的此一防癌措施─趁勢輸卵管切除術，在花蓮慈濟醫院已經推行了12年，是全球最先推廣的醫院；百分之九十以上的婦女在接受子宮切除時均採此方式保護留下來的卵巢免於癌症的危害。對於疏於懷孕的現代女性，應以口服避孕藥達到抑制排卵、減少經血量及經血倒流的目的，一樣可以達到預防卵巢癌。一項綜合分析顯示：從1960年代上市到2008年止，口服避孕藥至少已經預防了20萬例卵巢癌的發生及10萬例的死亡；以目前全球上億名婦女長期使用的盛況計算，往後每一年可因此減少3萬例卵巢癌的發生（PMID：18294997)。至於因有心血管疾病、肝功能不佳或乳癌高風險不適合長期服用避孕藥或沒有避孕需要者，則建議每年一次以黃體素作化學預防。
▲ 圖四、排卵及經血倒流導致輸卵管繖上皮癌化之機制
結語
人類女性的排卵與月經週期是為了懷孕而設計，排卵後子宮內膜準備迎接受孕胚胎的著床，受孕不成則剝落形成月經；如此週而復始直到懷孕或停經期才得以休止。數百萬年來，在沒有避孕科技的干擾下，女性在不斷地懷孕生子、哺乳下，月經週期得以修養生息。現代女性在避孕科技、生育自主下，選擇少生、晚生、不生，形成了「排卵過勞」與「行經過勞」，造成了乳癌、子宮內膜癌及卵巢癌的竄升，其中輸卵管成了直接受害者與卵巢癌的來源。排卵與輸卵管，這一因一果成為了卵巢預防的重要標的。因此，我們要大聲呼籲：
「卵癌元兇在排卵，多生多育莫太晚」
「排卵過勞何時了？防癌要靠避孕藥」
「婦科手術加五分，切除雙管護一生」
參考文獻
- Havrilesky LJ, Moorman PG, Lowery WJ, Gierisch JM, Coeytaux RR, Urrutia RP, Dinan M, McBroom AJ, Hasselblad V, Sanders GD, Myers ER. Oral contraceptive pills as primary prevention for ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2013 Jul;122(1):139-47
- Lurie G, Wilkens LR, Thompson PJ, McDuffie KE, Carney ME, Terada KY, Goodman MT. Combined oral contraceptive use and epithelial ovarian cancer risk: time-related effects. Epidemiology. 2008 Mar;19(2):237-43
- Adami HO, Hsieh CC, Lambe M, Trichopoulos D, Leon D, Persson I, Ekbom A, Janson PO. Parity, age at first childbirth, and risk of ovarian cancer. Lancet. 1994 Nov 5;344(8932):1250-4.
- Huang HS, Chu SC, Hsu CF, Chen PC, Ding DC, Chang MY, Chu TY. Mutagenic, surviving and tumorigenic effects of follicular fluid in the context of p53 loss: initiation of fimbria carcinogenesis. Carcinogenesis. 2015 Nov;36(11):1419-28.
- Hsua CF, Huang HS, Chen PC, Ding DC, Chu TY. ChuIGF-axis confers transformation and regeneration of fallopian tube fimbria
- epithelium upon ovulation. EBioMedicine. 2019, in press
- Gaitskell K, Green J, Pirie K, Reeves G, Beral V; Million Women Study Collaborators. Tubal ligation and ovarian cancer risk in a large cohort: Substantial variation by histological type. Int J Cancer. 2016 Mar 1;138(5):1076-84
- Huang HS, Hsu CF, Chu SC, Chen PC, Ding DC, Chang MY, Chu TY. Haemoglobin in pelvic fluid rescues Fallopian tube epithelial cells from reactive oxygen species stress and apoptosis. J Pathol. 2016 Dec;240(4):484-494.
- Wu NY, Huang HS, Chao TH, Chou HM, Fang C, Qin CZ, Lin CY, Chu TY, Zhou HH. Progesterone Prevents High- Grade Serous Ovarian Cancer by Inducing Necroptosis of p53-Defective Fallopian Tube Epithelial Cells. Cell Rep. 2017 Mar 14;18(11):2557-2565
- Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, Beral V, Doll R, Hermon C, Peto R, Reeves G. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet. 2008 Jan 26;371(9609):303-14.