專家諮詢／台北醫學大學內科教授暨萬芳醫院癌症中心主任
台灣癌症基金會執行長 賴基銘 醫師
文／ 李佳欣
這幾年，隨著免疫檢查點抑制劑的出現，免疫治療已可說是繼手術、放、化療與標靶藥物之後，第五種抗癌的主力。不過，很多人可能不知道，免疫療法除了免疫單株抗體的藥物，近年醫學界也積極發展「自體免疫細胞療法」，利用自體免疫細胞培養擴增技術，強化病患對抗癌細胞的能力。
免疫檢查點抑制劑，為免疫細胞療法的發展鋪出新路
簡單來說，免疫細胞治療就是要替病患的免疫大軍實施「精兵強軍」的計劃。
臨床的作法是先從病患的血液，分離出富含淋巴細胞的單核球細胞，再將樹突細胞、自然殺手細胞或殺手T細胞與特定的細胞激素、腫瘤抗原共同培養，藉此活化、增殖免疫細胞，最後再輸入回患者體內。
其中，有些是將樹突細胞與抗原共同培養後就輸回淋巴系統中，使其在患者體內自行教育T細胞，又被稱為「樹突細胞疫苗」。也有些是直接將T細胞與樹突細胞在體外培養，再將被活化的T細胞擴增後輸回體內。
圖4-1 自體免疫細胞治療的流程
（出處：Kochenderfer et al, Nature Reviews Clinical Oncology 2013, 10, 267-276）
這種方式其實早在一九七○年代細胞培養技術開始後，就已經有人開始嘗試，只不過早期技術尚不成熟，細胞擴增的品質與數量都很有限。二來，這樣的治療思維仍然是將重點放在免疫細胞的強化，卻未能解決免疫反應受到癌細胞抑制的困境，因此，細胞療法過去並不被看好，也一直未被納入癌症常規的治療選項中。
免疫檢查點抑制劑問世後，讓大家了解到癌細胞抑制免疫系統的機制，並成功找出解開鎖鏈的方式，也使得細胞治療又再度受到醫學界的重視。畢竟要讓免疫大軍一舉消滅癌細胞，除了讓免疫系統能成功出兵，也得要有充足且精實的兵力。對免疫能力較弱的患者來說，若能同時大量補充具有活力的免疫細胞，自然有助加強對抗癌細胞的能力。
免疫檢查點抑制劑讓免疫大軍能成功出兵，但也需要有雄厚的兵力才能戰勝癌症。
而隨著細胞培養技術愈來愈成熟，現在要在實驗室中擴增出幾十億、甚至上百億的細胞已非難事，這些擴增細胞的純度也幾乎可達八成，甚至九成以上，大幅提升了細胞治療的效益。
五、六年前開始，也出現以基因工程改造T細胞的「CAR-T 療法」，對於血液性的癌症（如B細胞淋巴癌及淋巴瘤）以可看到顯著的治療效果。其他的研究也發現，細胞療法的介入可提高腫瘤對免疫檢查點抑制劑的反應率。
從這些進展中可預見，免疫細胞療法在接下來的癌症治療中將會愈來愈普遍，並與不同的治療方法合併使用。
免疫細胞治療起步中，傳統治療仍然重要
只是要特別提醒的是，免疫細胞療法的研究仍在起步中，現有的成功案例多為個案，目前還無法明確地指出這類治療究竟能帶來多少的療效。因此，現階段我們還是建議病患應先接受手術、放、化療等標準治療，待其他方式都無效後，才考慮嘗試細胞治療。
尤其愈來愈多研究也發現，傳統的放、化療在免疫機制中其實扮演著很重要的角色，兩者合併使用，「聯手攻擊」，有助提高治癌的效果。這是因為放、化療後會引起癌細胞凋零，在裂解過程中釋放出更多腫瘤抗原，進而成為免疫細胞辨識癌細胞的重要訊息，使T細胞對癌細胞的偵測與消滅更為敏感。
圖4-2 放、化療在免疫治療中的意義
過去，國內尚未開放細胞治療，大多數的病友都是到日本、中國或澳洲接受治療，費用從數十萬到百萬都有。這中間也不乏有一些業者，看準病友尋求一線生機的渴望，誇大細胞治療的效果來抬高收費，或打著細胞治療名目，實際上卻只是替患者抽血後再輸回體內。
今年九月開始，衛福部正式訂定相關規範做管理，並開放醫療機構可提案申請施作，對象限於「血液惡性腫瘤經標準治療無效」、「第一至第三期實體癌，經標準治療無效」以及「實體癌第四期」的病患。但病患仍必須自行負擔治療成本，每次的價格可能會落在十五至三十萬元左右。
雖然比起過去遠渡重洋求醫，患者在台灣治療，確實可省下食宿、翻譯等費用，但其實這樣的費用也不便宜，對大部分民眾仍是一筆負擔。因此，患者在考慮接受治療之前，還是應該跟醫療團隊謹慎討論。
免疫細胞療法的蓬勃發展，為癌症治療又寫下了一頁新的篇章，未來病友可選擇的治療方式勢必更多元也更加個人化。身為醫師，我們也會與病友一同努力，極突破癌症治療瓶頸，使更多病友能從這些研究成果中受益。
說明1
CAR-T治療適用於血液型癌症
現在也有另一種稱為「嵌合抗原受體T細胞療法」的細胞治療，簡稱為「CAR-T（chimeric antigen receptor- T cell）治療」。這種治療利用基因工程技術，直接將特定的癌症抗原（以及一些可活化免疫反應的訊號）植入T細胞中，使T細胞能夠更快速識別出癌細胞，並加以消滅。
目前在治療血液、淋巴性的癌症上可以看到顯著的治療成效【註2】，甚至有些患者已存活超過四、五年。
不過，這種方式並不適用於實體癌。這是因為CAR-T 的改造技術每次只能嵌合單一種抗原，但像是肺癌、肝癌等實體腫瘤，癌細胞上的抗原種類非常多，不可能將所有抗原表現都植入T細胞中。所以，只能用在像是血癌、淋巴癌這類以CD19 抗原表現為主的血液性癌症上。
此外，治療過程中患者也會出現很激烈的免疫反應，包括可能危及生命的發炎、發燒、低血壓或呼吸衰竭，嚴重時甚至導致死亡。因此治療過程有一定的風險，須由醫護團隊全程監控照護。
未來國內也可以引進CAR-T 治療，但現在治療費用比起免疫檢查點抑制劑、細胞療法更高，一次療程需要將近四十多萬美金。
圖4-3 嵌合抗原受體T 細胞療法，直接將表現在癌細胞上的抗原嵌合在T 細胞的接受器上。
說明2
哪些醫院可以做免疫細胞治療？
今年九月，衛福部正式通過「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」，今後，國內的醫療機構只要經過專責醫師提出臨床應用申請、附上完整治療計劃，並在具有合格培養、擴增細胞設備的GTP（符合人體細胞組織優良操作規範）實驗室中進行，就可以合法為病患施行免疫細胞治療。而實施機構每年也要提報治療的有效性及安全性，並在三年內加以重新評估。