子宮頸癌的預後因素
台北榮民總醫院婦產部主治醫師 陳怡仁
長久以來，子宮頸癌的治療是依循國際婦產科聯盟(FIGO)的臨床期別而定。而FIGO之分期，陸續將各種肯定的高危險因素加入，因此它本身就是一個最強烈的預後因子。設定預後因素的作用在:
1. 使治療有依循原則，例如1b、2a期做子宮根除及淋巴腺摘除手術。
2. 作為加強治療的根據，例如根除手術後、淋巴腺切片陽性時，可給予加強性治療。
3. 知道或預測病程的進展。
被討論過的預後因素，為數眾多，五花八門，因此為了系統的介紹，來將它們分為下列四大類:
一. 一般流行病學的因素
1. 人種
台灣女性，許多年來的子宮頸癌，都佔所有女性癌症發生率的第一或二位。子宮頸癌的死亡率，目前均佔女性十大死因的第四位。Kosary在1994年將許多因素，例如病理型態分化等矯正後，作多樣分析發現，人種不再是一個有意義的預後因素。
2. 年齡
文獻中，對年齡是否為預後因素，一直有爭議，許多報告認為年齡小於30歲或小於35歲，或年齡大於40歲或年齡大於70歲的預後較差，然而另外許多報告認為年齡不是因素。美國Kosary在1994年的報告，用國家癌症病患在70歲以上，其致死率大過婦女在30歲以前得此症者，其差異達10倍。
3.產次
產次對預後的影響，這方面的報告極少。瑞典曾有一篇1b期到2a期的167位病患研究顯示，生產在3次以上時，它的危險比可達4.6。
4.社會經濟情形
低社會經濟階層，病人較會有晚期才被發現的情形，因此預後較差。而Tseng在2001年報告，低社會經濟狀況，主要還是由於抹片不普及或是抹片後缺乏追蹤，導致癌症較嚴重時才被發現。
二、 臨床病理因素
1. 臨床期別
臨床期別是預後因素中最重要的一個指標，最淺顯的證明是隨著期別的上升、骨盆腔淋巴腺及附屬淋巴腺的轉移都隨之升高，因此預後差。
2. 腫瘤大小
雖然在1995年腫瘤大小≧4cm已列入FIGO的分期，認定它的預後價值。然而腫瘤大小的量法是該採取最大徑，也就是絕大部分所同意的方式，或是採取面積採取三向值體積，目前仍無定論。
台北榮民總醫院婦產部自己設計了一套3-D的MRI系統，目前初步證明3-D所測量出來的體積比兩徑的面積以及單徑最大直徑都要為更準確，更能夠預測預後。
3. 病理型態
大部分的文獻均指出腺癌較扁平上皮癌的預後較差。也有人報告混合型扁皮上皮腺癌較腺癌及扁平上皮癌都要更差。
4. 淋巴腺轉移
淋巴腺轉移是許多報告認定的最重要的預後因子。台北榮民總醫院的872位沒有轉移的子宮頸癌病人比上243位有骨盆腔淋巴腺轉移的病人，這兩組的發生率分別是18.6%及46.5%(p=0.0000) 。在多樣分析中，骨盆腔淋巴腺轉移，不但是對復發也對生存時間的影響力最大，淋巴腺轉移是隨著期別而增加。在我們病患中，1b、2a及2a以上的骨盆腔淋巴腺轉移比率，分別是15.5%、25.5%、54.3%，與其它報告類似。在本院的分析中，根據轉移的淋巴結數目，從1個到3個以上，發現急遽升高，從29.3%升為52.9%。因此我們認為3個以上淋巴腺侵犯時，屬於高危險群。
5. 淋巴血管侵犯(LVSI)
淋巴管和小血管空隙受到了腫瘤侵犯。日後發展成淋巴結轉移的機會大為增加。因此也是一個預後不好的因素。Sevin證明LVIS是一個獨立的危險因素，影響到五年存活率，而無病存活率指數下降到0.68%以下。若加上深部侵犯及或是淋巴腺轉移，則預後更差。也有報告顯示LVSI對預後的意義不及深部侵犯。
6. 深部基質侵犯(DSI)
深部的侵犯定義在超過1/2子宮頸的深度。在我們的系列裡，超過1/2的侵犯與沒有超過1/2者，分別是283及275位。其復發的機率分別是40.6%及19.6%，為有意義差異。在多樣分析中，不論是對復發或是對生存時間，深部侵犯都是獨立的預後因素，其危險排序僅次於骨盆腔淋巴腺轉移。
7. 分化
在腺癌中分化與生存率有關係。Griffin認為子宮頸線癌第一期的患者中，分化第三級(grade 3)分化第一級(grade 1) ，兩者間五年生存率有明顯差異，分別是41-62%比80-90%。然而在扁平上皮癌中，分化與預後並沒有明顯的相關。
8. 子宮旁侵犯
許多文獻顯示，子宮旁侵犯是極重要的預後因素，甚至有報告認為比淋巴腺轉移還要重要。
三.腫瘤的生物特性相關因素
1. 腫瘤標記:
子宮頸癌中扁平上皮癌佔了絕大部份，因此腫瘤標記以此方向為主，而與身上他處之扁平上皮癌有些異曲同工。應用於臨床上以CEA 、TPA、SCC-Ag、CYFRA21-1為主。而佔少部分5-20%之腺癌則是CEA、CA125、TPA等。而許多其他的標記和子宮頸癌的發生、生長、分化、預後有關(表1)。
表1. 子宮頸癌的標記
腫瘤相關抗原
CEA、SCCA、TPE(TPS)、CYFRA21-1、MN
荷爾蒙及接收器
UGF、estrogen receptor
病毒標記
HPV
基因標記
c-myc,ras、HER-2/neu、mP53、telomerase、Bcl-2、Bax
腺癌之標記
CA125、CA199、TAG-72、CEA、TPA
轉移性標記(血管生成性)
VEFG、nm23、metalloproteinases、Factor VIII、CD-34、TP
細胞增生標記
Ki-67、MIB-1、PCNA
其他
Cytokeratins、lipid-associate-sialic acid(LASA)、flow
cytometry(FCM)、immunosuppressive acidic protein(IAP)、PMI、NSE、
cyclins、cdk;growth factors
NSE:neuron specific enolase(子宮頸小細胞癌中使用)，TP:Thymindine phosphorylase.
(摘至 吳香達,子宮頸癌,茂昌圖書公司,台北,2002,P.122)
SCCD抗原的濃度和預後密切相關，若大於4.5 ng/ml比小於1.3這2組，前者致死率大於後者16倍。在Ib和IIa的子宮頸癌中，最早之SCC抗原升高時，腫瘤將來復發的機會有3倍之多。但是也有認為最早的SCC抗原濃度並不見得與預後有關，而是治療後再升高起來則與預後有關。
2. 血小板及血色素
血小板數目超過400,000，則是一個子宮頸癌預後不好的指標。然而也有相反的意見，另外，病人原始的血色素如果比較高時，是個好的預後因素。
3. HPV第16、18型在CIN中與其進展到侵犯癌有關
然而HPV第16、18型DNA存在於子宮頸癌中時，對預後何種影響，並無一致的定論。
4. 其他因子
包括腫瘤內血管密度、VEGF、c-myc、COX-2、c erb-B2、唾液酸轉移酶表現及一些細胞激素的表現，也提供將來不管是預後及治療方式的改變。
四.因應預後因素之處理
1. 手術後之加強治療(Adjuvant Therapy)
在少見的"隨機"美國婦癌組(GOG)研究中，Sedlis在手術及對無淋巴轉移但有DSI、LVSI及大腫瘤之中度危險組作放射治療，發現其對降低復發及轉移，與延長五年生存率均有意義。
2. 手術前的輔助治療(neoadjuvant therapy)
在子宮根除術前的化療比單用放射線治療組，有少數幾篇"隨機"研究之報告Benedetti-Panici認為有益於預後，但其他的研究卻顯示無意義。
結論
台北榮民總醫院從子宮頸癌單樣及多樣分析，提供參考:在1,115位子宮頸癌患者中，分析顯示年齡、子宮體侵犯、分化不好、細胞型態、淋巴腺轉移、臨床期別、子宮旁侵犯、腫瘤大小大於4公分、深質侵犯及LVSI，均為有意義的預後因素。然而，用多樣分析骨盆腔淋巴腺轉移、分化差以及深部侵犯為獨立危險因素。而就生存時間來看，唯有骨盆腔淋巴腺轉移及深層侵犯是屬於影響復發的獨立的危險因素。
FIGO為子宮頸癌所訂的期別，可以作為子宮頸癌概略的預後因素，但從文獻及經驗中可知現在分期之不足。在影像檢查及病理在分子生物及生物化學的幫助下，許多與子宮頸癌的相關因子陸續被發現。將來希望能補FIGO分期的不足，使子宮頸癌的分期能更準確地反應出病患的預後;另一方面，則可以藉由分析的結果來評估不同特性的腫瘤對手術、化學治療或放射治療的反應，以期提供患者最佳的治療。